ウィレム・デ・クーニングは、1904年4月24日オランダのロッテルダムで生まれた。父レーンデルト・デ・クーニングとコーネリア・ノベルは1907年に離婚、デ・クーニンは最初に父親、のちに母親と住んでいた。

1916年に学校を去り、職業画家の会社に徒弟として働きながら、1924年までロッテルダム美術応用科学大学の夜間クラスに通っていた。現在、この学校はウィリアム・デ・クーニング大学になっている。

1926年にクーニンはアルゼンチン向けのイギリス貨物船に乗って密航し、8月15日にバージニア州のニューポート・ニューズに上陸し、アメリカを旅する。その後、ニュージャージ州ホーボーケンのオランダ・シーメンス教会の家に滞在しながら、家屋塗装の仕事を見つける。

1927年にマンハッタンに移り、西44通りで制作スタジオを持ち、大工、家屋塗装、商業芸術などの仕事で生活を始めた。

手間が空いた時間に絵を描きはじめ、1928年にニューヨークのウッドストックの芸術コロニーに参加。マンハッタンで活動する前衛美術家たちとも交流を始め、スチュアート・デイヴィス、アーシル・ゴーキー、ジョン・D・グラハムらと知り合う。デ・クーニングはこの3人を"三銃士"と呼んだ。

ミシャ・レズニーコフの家で初めてゴーキーに会ったとき、デ・クーニングはすぐに仲良くなり、その後、少なくとも10年は彼から影響を受けている。バルクーム・グリーンは「デ・クーニングはゴーキーを崇拝していた」と話しており、またアリストデモス・カルディスは「ゴーキーはデ・クーニングの師匠」と話している。

1938年ごろの作品『想像上の兄弟とのセルフポートレイト』を描いているが、この絵の源泉となっているのはゴーキーと考えられている。この人物のポーズは1936年頃のピーター・ブサと写っているゴーキーの写真とそっくりである。

デ・クーニングは1934年に『芸術家連盟』に参加し、1935年にニューディール政策時に発足した公共事業促進局の連邦美術計画の仕事を受ける。ブルックリンのウィリアムスバーグ・ハウスをはじめさまざな装飾壁画のデザインに応募。

いずれのデザイン案も採用されなかったが、ニューヨーク近代美術館で開催された「アメリカ芸術の地平線」展に参加したときに、当時のデザインスケッチの一部が展示された。なお、この展覧会はデ・クーニングにとって初めてのグループ展でもある。

1937年、デ・クーニングはアメリカ市民権を所有していないことがわかり、連邦美術計画から追い出される。その後、フルタイムの画家として仕事をはじめるようになる。

同年、デ・クーニンは、1939年のニューヨーク万国博覧会のファーマシー・ホールで壁画の一部を割り当てられる。この仕事でデ・クーニングは、これまでのアメリカリアリズム絵画と全く異なる新しいイメージを描き、多くの注目を集めるようになった。

デ・クーニングの妻エレーヌ・フロイドとは、ニューヨークのアメリカ美術学校で出会った。当時彼女は14歳の中学生だった。彼女とは以後、生涯、アルコール以前、貧困、恋愛、喧嘩、別れをともなう不自然なパートナーシップを始まる。二人は1943年12月9日に結婚。

またこの頃からデ・クーニングは、立っている、もしくは座っている男性のポートレイト絵画の最初のシリーズを始める。当時、デ・クーニングの作品はゴーキーのシュルレアリスム作品やパブロ・ピカソの影響が強く、それらが作品に反映されている。

また、アメリカリアリズム絵画の形象的スタイルでモノクローム調の作品を作っていた若手画家フランツ・クラインに出会い、デ・クーニングはその影響を受ける。クラインは若く死んだが、デ・クーニングの最も仲の良い芸術家友人だった。クラインの影響は、この時代のクーニングのカリグラフィックなブラックなイメージに現れている。