メープルソープはニューヨーク、クイーンズのフローラルパークで、母ジョアン・ドロシーと父でエンジニアのハリー・アーウィン・メープルソープのあいだに生まれた。彼の祖先はイギリス、アイルランド、ドイツ系のルーツを持ち、ローマ・カトリック教の環境で育てられた。

ブルックリンにある高等学校プラット・インスティチュートに美術学士を取得するために入学し、そこでグラフィックアートを学んでいたが、1969年に退学しているため学士は取得していない。

メープルソープは、1967年から1972年まで親友で「パンクの女王」として知られるミュージシャンのパティ・スミスと同棲し、彼女はメープルソープが書店で働くようになるまで生活を支援していたという。2人はともに芸術を制作し、親密な関係を築いた。

メープルソープは1960年代後半、もしくは1970年代初頭にポラロイドカメラで写真を撮り始める。1972年にメープルソープはキュレーターのサム・ワッグスタッフと出会う。ワッフスタッフはその後、彼の生涯におけるメンターとなりパトロンとなり、また親友となった。

1970年代なかばにワッグスタッフはハッセルワルドの中判カメラを購入し、メープルソープはそのカメラで多くの友人たちや芸術家、ミュージシャン、ソーシャリストたちのポートレイト作品を撮影を始める。この時期、メープルソープはニューオーリンズの美術家ジョージ・デュローと知り合い、彼の作品から多大な影響を受けているという。

1977年から1980年までメープルソープは雑誌『ドラマー』の編集者でありジャック・フィッシャーの愛人となる。フィッシャはメープルソープにニューヨークのゲイクラブ「マインシャフト」を紹介する。

1980年代までにメープルソープの主題はおもに男性と女性のヌード、花、静物画、芸術家やセレブのポートレイトとなった。

メープルソープは1989年3月9日、ボストンのマサチューセッツ病院でエイズのため42歳で死去。火葬され、灰はニューヨークのクイーンズにあるセントジョーンズ墓地にある母親の墓地と同じ場所に埋葬された。